CARDIOTOXICIDAD INDUCIDA POR FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS

Sara Lospitao Gómez

CARDIOTOXICIDAD

La cardiotoxicidad es un término general usado para describir una toxicidad que afecta al corazón de forma directa o indirecta. De forma directa mediante un daño a la estructura del corazón e indirecta a través de los estados trombogénicos y las alteraciones hemodinámicas del flujo sanguíneo. Este deterioro de la función cardíaca consecuencia de la terapia antitumoral, se puede manifestar por síntomas o signos de Insuficiencia Cardíaca Congestiva (ICC) y/o reducción de la función de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI): más del 10% hasta caer por debajo del 55% sin signos de ICC ó 5% hasta caer por debajo del 55% con signos de ICC.

La cardiotoxicidad inducida por los fármacos antineoplásicos es un problema de salud cada vez más importante para los pacientes oncológicos tratados tanto con los fármacos tradicionales (antraciclinas y ciclofosfamida) como con los nuevos (anticuerpos monoclonales e inhibidores de la tirosinquinasa).

El concepto de cardiotoxicidad es más amplio que la simple toxicidad miocárdica “per se”, pues puede afectar a otras estructuras o tejidos, como el pericardio, tejido de conducción, vasos coronarios y vasculatura periférica, en la cual cada grupo farmacológico se correlaciona con el daño de cada sistema señalado.

Este concepto ha motivado una clasificación según el periodo temporal de aparición de la cardiotoxicidad: en función del citotóxico administrado la toxicidad cardiaca varía desde leve (cambios en el electrocardiograma asintomáticos, bradicardia, taquicardia sinusal), producir insuficiencia cardiaca, pericarditis, e incluso fibrosis miocárdica, IAM, shock y muerte súbita.

Es importante que el paciente sea valorado por un cardiólogo para que pueda determinar el riesgo cardíaco y el manejo de los factores de riesgo, ya que la detección y el manejo precoz de la cardiotoxicidad inducida por la quimioterapia disminuye el desarrollo de manifestaciones clínicas (arritmias cardíacas y procesos isquémicos: fibrilación auricular, bradicardias y cambios en el electrocardiograma, entre otros). Un 60 % de los pacientes aproximadamente en tratamiento con 5-Fluoruracilo presentan cambios en el electrocardiograma tras el segundo ciclo.

La insuficiencia cardiaca secundaria al tratamiento del cáncer continúa siendo una causa significativa de morbilidad y mortalidad en el paciente oncológico. A menudo estos pacientes no tienen manifestaciones de la enfermedad hasta que ésta se presenta.

Otra complicación frecuente y que sin embargo genera más controversia en su definición, es la de disfunción ventricular secundaria a cardiotóxicos (DV-CTOX) y se define como una caída de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >10% con respecto al valor basal, con FEVI inferior al límite normal. La lista de fármacos cardiotóxicos que puede recibir un paciente oncológico es muy extensa, pero la frecuencia y la relevancia clínica de los eventos adversos cardiovasculares muestra una amplia variabilidad.

En importante tener en cuanta que algunos fármacos presentan múltiples mecanismos de cardiotoxicidad y éstos no necesariamente coinciden con los mecanismos definidos como responsables de su acción antineoplásica. La lista de fármacos asociados a daño cardiovascular es extensa donde destacan las antraciclinas y las terapias biológicas. Dentro de estas últimas, trastuzumab ha sido la droga más estudiada.

Las antraciclinas son la piedra angular en muchos esquemas de quimioterapia para el tratamiento de niños y adultos, los cuales han aumentado las tasas de supervivencia. El principal efecto limitante de estos fármacos es la dosis para no originar cardiotoxicidad, que suele ser dependiente de la dosis acumulada. Sin embargo, cualquier paciente que haya recibido antraciclinas tendrá algún grado de cardiotoxicidad, por lo cual siempre debe intentarse disminuir el efecto tóxico inducido por estos fármacos.

El daño agudo por antraciclinas suele producirse en el momento de recibir el fármaco o dentro de la primera semana y asemeja el daño de una miocarditis aguda con injuria de los miocitos, infiltrados inflamatorios y edema intersticial, por lo que es necesario alternativas o estrategias cardioprotectoras.

La antraciclina resulta ser el fármaco que mayores efectos secundarios producen sobre el sistema cardiovascular, ya que origina un daño directo sobre las células del miocardio, esto se traduce en disfunción ventricular y un elevado riesgo de desarrollar una insuficiencia cardiaca. El uso clínico de las antraciclinas (doxorrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, idarrubicina y doxorrubicina liposomal pegilada) y de antraquinonas (mitoxantrona) se asocia con un espectro de cardiotoxicidad aguda y crónica. Este grupo de fármacos ha demostrado actividad frente a diferentes neoplasias como linfoma, cáncer gástrico, carcinoma microcítico de pulmón, sarcoma o mama. Sin embargo, presentan un perfil cardiotóxico bien definido que limita su uso. El efecto de las antraciclinas es acumulativo y dependiente de la dosis administrada: aparece insuficiencia cardiaca en el 7,5% de los pacientes que han recibido una dosis acumulada de 550 mg/m2, y dicho porcentaje aumenta de forma lineal a partir de dicha dosis.

La cardiotoxicidad por antraciclinas tiene varias formas de presentarse:

1. Cardiotoxicidad aguda.
Ocurre durante horas después de su administración en bolo y consiste principalmente en taquiarritmias supraventriculares; los cambios electrocardiográficos que ocurren más comúnmente incluyen disminución del voltaje del complejo QRS, anomalías inespecíficas del segmento ST-onda T y extrasístoles auriculares y ventriculares. Rara vez ocurren arritmias ventriculares malignas, raramente muerte súbita. Suelen ser efectos transitorios y ocurren en un 40% de los pacientes, no son dependientes de la dosis ni están relacionados con el desarrollo de miocardiopatía posterior.

2. Cardiotoxicidad crónica.
Es la más importante. Se debe al desarrollo de una miocardiopatía degenerativa dependiente de la dosis y que puede culminar en un fallo cardíaco congestivo (FCC). Se suele presentar hasta 30 meses después de la administración de la última dosis, con un pico a los 3 meses de su última administración. Las manifestaciones clínicas son indistinguibles de otras formas de fallo cardíaco: taquicardia sinusal, taquipnea, disnea, cardiomegalia, edema periférico y pulmonar, hepatomegalia, congestión venosa, derrame pleural y signos de bajo gasto; usualmente el fallo es izquierdo o biventricular.

3. Cardiotoxicidad tardía.
Ésta comprende descompensaciones tardías de enfermos que se han recuperado de una cardiotoxicidad subaguda y aparece muchos años más tarde después de la terapia antraciclínica. Suele producirse arritmias graves, incluyendo taquicardias y fibrilaciones ventriculares y bloqueos de segundo y tercer grados, como efectos tóxicos tardíos.

La incidencia de cardiotoxicidad crónica depende de la dosis acumulativa de la antraciclina utilizada y del uso o no de radioterapia sobre el área cardíaca. Además, el empleo simultáneo de otras drogas antineoplásicas (Paclitaxel, Trastuzumab) incrementa su riesgo. No hay que olvidar que los pacientes que reciben radioterapia en el tórax también tienen mayor riesgo de cardiopatía isquémica. Por esto, junto con la terapia antitumoral específica, debe ponerse en práctica una estrategia global de protección cardiovascular.

Este año el periódico digital “La Razón” publicaba esta noticia:
“Un grupo de investigadores del CNIC han encontrado la llave para frenar los efectos cardiotóxicos que las antraciclinas producen”. Este hallazgo posibilitaría el diagnóstico temprano de la cardiotoxicidad asociada al uso de este grupo de quimioterápicos ampliamente utilizados hoy día, con resultados muy prometedores.

En marzo de 2017, las sociedades españolas científicas de Cardiología (SEC), Hematología y Hemoterapia (SEHH), Oncología Radioterápica (SEOR) y Oncología Médica SEOM publicaron un documento de Consenso con el objetivo de incidir en la importancia de la toxicidad cardiovascular secundaria a los tratamientos oncohematológicos y abogar por la creación de equipos multidisciplinares de cardio-onco-hematología para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con cáncer y que fue publicada en la revista española de Cardiología. Uno de los puntos importantes en ese documento son las estrategias para prevenir este evento adverso, y que se indican a continuación.

Estrategias de prevención de cardiotoxicidad

A) En todos los pacientes independientemente del tratamiento previsto:

– Promoción de un estilo de vida cardiosaludable con programas de ejercicio físico regular.
– Identificación y control estricto de los FRCV antes, durante y después del tratamiento.

B) Durante la administración de tratamientos potencialmente cardiotóxicos:

– Reducción del efecto cardiotóxico directo mediante la utilización de esquemas terapéuticos menos cardiotóxicos, como el uso de formulaciones liposomales que reducen la toxicidad por antraciclinas.
– Uso de agentes cardioprotectores en prevención primaria.
– Betabloqueantes (carvedilol y nebivolol): previenen la reducción de la FEVI y disminuyen la incidencia de insuficiencia cardiaca (IC) durante el tratamiento con trastuzumab y/o antraciclinas.
– IECAs: Para prevenir el deterioro de la FEVI en pacientes con elevación de troponinas durante el tratamiento con antraciclinas: enalapril.

Dichas sociedades además elaboraron una serie de recomendaciones para el manejo cardiovascular de pacientes con cáncer y que son las siguientes:

1.- Potenciar el desarrollo de equipos locales de Cardio-Onco-Hematología y la elaboración de protocolos locales de prevención y diagnóstico y tratamiento precoz de la cardiotoxicidad.

2.- Estratificar el riesgo cardiovascular y optimizar el tratamiento cardiológico antes del inicio del tratamiento antitumoral.

3.- Recomendar hábitos de vida saludable y control óptimo de factores de riesgo en todos los pacientes onco-hematológicos.

4.- Programar la monitorización del tratamiento antitumoral en función del esquema previsto y del riesgo de desarrollo de cardiotoxicidad.

5.- Valorar el uso de fármacos cardioprotectores (IECAs, Betabloqueantes, inhibidores de la aldosterona, estatinas) en pacientes con riesgo cardiovascular alto o muy alto, que hayan recibido tratamiento previo con cardiotóxicos o que presenten predictores de riesgo en la monitorización del tratamiento antitumoral (elevación de biomarcadores o reducción del SLG).

6.- Valorar la suspensión del tratamiento antitumoral, hasta estabilización clínica, en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática y disfunción ventricular significativa. En pacientes asintomáticos individualizar la decisión según riesgo/beneficio del tratamiento.

7.- Tratar precozmente las complicaciones cardiovasculares, según las guías de práctica clínica habitual.

8.- Considerar con el equipo de cardio-onco-hematología estrategias para optimizar el tratamiento cardiovascular y antitumoral en pacientes que desarrollen toxicidad cardiovascular.

9.- Programar el seguimiento de largos supervivientes antes del alta clínica.

10.- Establecer criterios de calidad asistencial, promover la creación de registros e impulsar programas de formación y estudios de investigación.

Existen acciones generales que ayudan a mantener la salud cardiovascular y las que se aplican con el fin de reducir los factores de riesgo y controlar las comorbilidades que aumentan la probabilidad de cardiotoxicidad, que pueden consultar visitando las páginas web, tanto de la Sociedad Española de Oncológica Médica y la Sociedad Española de Enfermería Oncológica.

Bibliografía

1.- Florescu M, Cinteza M, Vinereanu D. Chemotherapy induced Cardiotoxicity. Mædica. 2013;8(1):59-67.

2.- Velásquez CA, González M, Berrouet MC, Jaramillo N. Cardiotoxicidad inducida por la quimioterapia desde las bases moleculares hasta la perspectiva clínica. Rev Colomb Cardiol. 2016;23(2):104-111.

3.- Madonna R. Diagnóstico y prevención de la cardiotoxicidad inducida por fármacos antineoplásicos: de la imagen a las tecnologías «ómicas». Rev Esp Cardiol. 2017; 70(7): 576-582.

4.-López-Velarde T, López-Velarde P. Prevención y tratamiento de cardiotoxicidad en pacientes con cáncer. An Med (Mex).2014; 59(1):54-60.

5.- Rossi M, Váquez S, Pérez MA, Rodríguez FJ. Cardiotoxicidad en el tratamiento del cáncer de mama. Rev Esp Cardiol.2018; 71:1368.

6.- Parma G, Lluberas N, Castillo C, Ormaechea G. Quimioterápicos y Cardiotoxicidad: un enfoque actual y práctico para el clínico de una disciplina en pleno desarrollo. Archivos de Medicina Interna. 2013; 35(2): 38-47.
Recuperado en 27 de diciembre de 2019, de http://www.scielo.edu.uy/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1688-423X2013000200003&lng=es&tlng=es

7.8 – Lax, J., & Piñeiro, D. (2013). Consenso de diagnóstico, prevención y tratamiento de la cardiotoxicidad por tratamiento médico del cáncer. Versión resumida. Revista Argentina de Cardiología, 81(6), 530-536.

8.- López T, García AM, Beltrán AS, Luis ÁM, Sanz RG, Ramos P, de Isla LP. Cardio-Onco-Hematología en la práctica clínica. Documento de consenso y recomendaciones. Revista Española de Cardiología. 2017: 70(6): 474-486.

9.- Fundación para la Excelencia y Calidad en Oncología (Fundación ECO). Efectos secundarios de la quimioterapia [monografía en internet]. Madrid. ECO, 2014. [acceso 11 de febrero de 2016].
Disponible en: http://www.fundacioneco.es/wpcontent/uploads/2014/04/3.Toxicidad_de_Quimioterapia.pdf

10.- Serrano A. Estrategias de cardioprotección; ¿mantienen la efectividad de la quimioterapia? GAMO;2009: 8(3): 13-19.

11.- Meaney A, Meaney E, Ceballos G. Un corazón sano durante la quimioterapia. GAMO. 2009;8(3). 28-34.


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