EJERCICIO FÍSICO EN LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA

El ejercicio físico ha mostrado ser una herramienta eficaz antes, durante y después del diagnóstico de cáncer de mama. En este artículo se abordarán, en un primer lugar, los mecanismos por los cuales el ejercicio físico puede ser una estrategia de prevención primaria de esta patología y, en segundo lugar, se profundizará sobre como el ejercicio puede ayudar a reducir los efectos secundarios de distintos tratamientos oncológicos.

    Ejercicio físico en la prevención del cáncer de mama: Factores de riesgo y su conexión

Paola Gonzalo-Encabo, David Valadés Cerrato y Alberto Pérez-López
Departamento de Ciencias Biomédicas, Universidad de Alcalá

La prevención primaria engloba el conjunto de estrategias destinadas a evitar la aparición de una enfermedad, entre las que destacan pruebas de diagnóstico como la valoración médica, mamografías, autoexploración mamaria, etc. Así como diferentes estrategias de prevención como la alimentación saludable y la práctica de ejercicio físico regular.

Centrando la atención en el ejercicio físico, se estima que uno de cada tres casos de cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas podría ser evitable mediante la modificación de hábitos de estilo de vida como el ejercicio físico (Masala et al., 2017). Un meta-análisis que incluyó 12.108 mujeres con cáncer de mama concluyó que la actividad física antes del diagnóstico reducía la mortalidad por cualquier causa en un 18% (Ibrahim & Al-Homaidh, 2011). El exceso de adiposidad se considera un factor clave en el desarrollo de cáncer de mama (Petrelli, Calle, Rodriguez, & Thun, 2002). Este aumento del riesgo se estima entre el 30-50% (Calle & Kaaks, 2004), relacionándose además con un aumento del desarrollo de tumores más agresivos y una mayor resistencia al tratamiento (Fiorio et al., 2008). Además, según datos de la Organización Mundial de la Salud (WHO, 2012), un 23,8% de los casos de cáncer de mama postmenopáusico a nivel mundial son atribuibles a la obesidad. Teniendo en cuenta la relación entre obesidad y cáncer de mama en la mujer postmenopáusica y la capacidad de ejercicio físico para remodelar la composición corporal, reduciendo los compartimentos grasos (Irwin et al., 2003), es lógico pensar en el ejercicio físico como una herramienta útil y eficaz en la prevención de este tipo de cáncer.

Sin embargo, los mecanismos fisiológicos y biomoleculares responsables del efecto preventivo del ejercicio físico sobre el cáncer de mama no han sido esclarecidos (Thompson, Jiang, & Zhu, 2009), aunque si han sido destacados como factores clave de dicha relación los siguientes (Neilson, Friedenreich, Brockton, & Millikan, 2009):
Hormonas sexuales

En la menopausia, el principal tejido productor de estrógenos deja de ser el ovario en favor del tejido adiposo, a través de un proceso conocido como aromatización de los andrógenos (Cleary & Grossmann, 2009). Este cambio fisiológico, provoca que las mujeres postmenopáusicas con obesidad presenten unos niveles más elevados de hormonas sexuales, identificándose a su vez este incremento como un factor de riesgo de padecer cáncer de mama (Eliassen, Missmer, Tworoger, & Hankinson, 2006). En consonancia, se ha observado que, en la menopausia, la expresión de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) disminuye en mujeres obesas. La SHBG es un conocido inhibidor de la función de estrógenos y andrógenos, por lo que la biodisponibilidad de los mismos depende al menos en parte de los niveles de esta proteína en sangre (Boonyaratanakornkit & Pateetin, 2015).

Numerosas investigaciones han relacionado el ejercicio físico con la modulación de la expresión de hormonas sexuales (Campbell et al., 2012; Friedenreich et al., 2011; Kim et al., 2012). En este sentido, el ejercicio podría modular la expresión circulante de andrógenos y estrógenos, aunque los efectos del ejercicio podrían estar limitados por la pérdida de masa grasa y por el volumen y el tipo de ejercicio físico realizados (Gonzalo-Encabo, Valades, García Honduvilla,De Cos & Pérez-López, 2017).

Resistencia a la insulina
Una de las principales razones por las que se relaciona la resistencia a la insulina con el riesgo de cáncer de mama se debe al aumento de mujeres obesas con diabetes tipo 2 que desarrollan este tipo de cáncer (Pichard, Plu-Bureau, Neves-e Castro, & Gompel, 2008). La hiperinsulinemia es un trastorno que se relaciona directamente con el cáncer de mama postmenopáusico (Gunter et al., 2009), debido a que la insulina estimula el crecimiento de las células de cáncer de mama a través de su unión con el receptor de insulina y de IGF-1 (De Santi et al., 2016). Además, la resistencia a la insulina está conectada con otros factores de riesgo de cáncer de mama como son la obesidad, las adipoquinas, los factores inflamatorios y el aumento de la biodisponibilidad de hormonas sexuales (Rose & Vona-Davis, 2012).

El ejercicio aparece como una vía para mejorar la sensibilidad a la insulina y los niveles circulantes de la misma (Ryan, 2000), así como prevenir la diabetes (Klein et al, 2004). Además, los beneficios que ofrece el ejercicio se incrementarán en las personas que realicen un mayor volumen de entrenamiento, a una mayor intensidad y que combinen el entrenamiento aeróbico con el de fuerza (Cuff et al., 2003).

Sistema inmunológico y citoquinas inflamatorias
El cáncer y sus tratamientos están asociados con alteraciones en el sistema inmunológico (Tsavaris, Kosmas, Vadiaka, Kanelopoulos, & Boulamatsis, 2002). Las células “Natural Killer” (NK) son un tipo de linfocitos, y sirven como primera barrera de defensa contra el cáncer, teniendo un importante rol en la prevención de la recurrencia del mismo (Rosenberg et al., 1972), además estas células segregan citoquinas como la IL-6, IL-10 y TNF- α (Robertson, 2002). Además, de los NK, los linfocitos T tienen también una repercusión importante en la respuesta inmunológica al cáncer, dadas sus funciones supresoras intervienen en la evolución y control del tumor (Godfrey, Hammond, Poulton, Smyth, & Baxter, 2000).

Durante la realización de ejercicio físico se produce una rápida movilización de las células NK, la cual es inducida en gran parte por las catecolaminas, además de verse afectadas por las mioquinas liberadas por el músculo (Idorn & Hojman, 2016). Diferentes investigaciones han tratado, por tanto, este efecto agudo beneficioso que produce el ejercicio físico sobre las células NK, pudiendo modular de esta manera el sistema inmunológico y protegiendo contra el cáncer (Bigley & Simpson, 2015). No obstante, son necesarios estudios de investigación que se centren en el efecto a largo plazo del ejercicio físico sobre estas células.

El Factor de Necrosis Tumoral (TNF-α) es una citoquina pro-inflamatoria que influye en la proliferación celular (Grivennikov et al., 2010), esta proteína es un biomarcador para el cáncer de mama, debido a que favorece la metástasis (Balkwill, 2006). TNF-α también estimula la liberación crónica de la interleuquina-6 (IL-6), la cual es producida por diferentes células y tiene la capacidad de aumentar la actividad de la aromatasa y la resistencia a la insulina, factores clave en el cáncer de mama (Neilson et al., 2009). Ambas, IL-6 y TNF-α, estimulan la segregación de la Proteína C-Reactiva (PCR), cuyas altas concentraciones también han sido relacionadas con el riesgo de cáncer de mama (Guo et al., 2015; Pierce et al., 2009).

El ejercicio físico podría reducir la inflamación mediante la disminución de la secreción de diferentes citoquinas (You, Berman, Ryan, & Nicklas, 2004). Diferentes investigaciones han observado que el ejercicio físico podría disminuir los niveles de PCR (Campbell et al., 2009), IL-6 (Phillips et al., 2012), TNF-α (Giannopoulou et al., 2005). Además, estos efectos positivos del ejercicio sobre la inflamación, podrían estar mediados por una suficiente pérdida de peso corporal (Abbenhardt et al., 2013). Sin embargo, otros estudios no encontraron cambios significativos tras un programa de ejercicio físico en IL-6 y TNF-α (Friedenreich et al., 2012). Por tanto, debido a la controversia de resultados son necesarios nuevos estudios de investigación para poder extraer conclusiones en este sentido.

Adipoquinas y mioquinas.
Las adipoquinas son segregadas por el tejido adiposo y podrían influenciar el desarrollo y progresión del cáncer de mama (Smitka, Marešová, & Dana Marešová, 2015). Entre las adipoquinas, la leptina y la adiponectina son de especial interés, habiéndose observado que la leptina aumenta la acción de la aromatasa, provocando una mayor producción de hormonas sexuales y estimulando, además, la proliferación celular en el tejido mamario (Niu et al., 2013). Sin embargo, la adiponectina tiene efectos inhibidores sobre la proliferación celular, así como efectos anti-inflamatorios (Grivennikov, Greten, & Karin, 2010). Es por esto que diferentes estudios epidemiológicos han relacionado los aumentos de leptina, la disminución de adiponectina y la reducción del ratio adiponectina-leptina, con el aumento del riesgo de cáncer de mama, especialmente en mujeres postmenopáusicas (Ollberding et al., 2013).

El ejercicio físico tiene múltiples efectos en diferentes tejidos, pudiendo aumentar la secreción de adipoquinas y mioquinas por parte del tejido adiposo y muscular, respectivamente, las cuales tienen efectos anti-inflamatorios (You, Arsenis, Disanzo, & Lamonte, 2013). Diferentes investigaciones han observado que el ejercicio físico podría disminuir los niveles de leptina (Friedenreich et al., 2011) y aumentar los niveles de adiponectina (Zhang et al., 2017).

Además, muchos de estos beneficios que el ejercicio provoca a nivel periférico en relación a estados inflamatorios o de sensibilidad a la insulina parecen tener origen en el músculo esquelético. Concretamente, el músculo es capaz de producir y secretar péptidos y citoquinas llamadas “mioquinas” las cuales desarrollan efectos auto/paracrinos y endocrinos regulando algunos de los beneficios que el ejercicio produce en el organismo, fundamentalmente a nivel metabólico e inflamatorio (Pérez-López et al., 2018). Entre estás mioquinas, la interlauequina- 6 (IL-6), interleuquina-15 (IL-15) y el factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF-21) parecen desempeñar un rol central en la homeostasis de la glucosa y procesos anti-inflamatorios en el músculo esquelético, el hígado y el tejido adiposo (Pérez-López & Gonzalo-Encabo, 2018).

Ejercicio físico durante y después del tratamiento de cáncer de mama:
Además de los efectos preventivos del ejercicio físico sobre el cáncer de mama, también es muy importante conocer los efectos del ejercicio físico durante y después del tratamiento de esta patología.

El ejercicio físico es una herramienta capaz de disminuir los efectos adversos del tratamiento y del propio cáncer (Yu & Jones, 2016a). Estudios epidemiológicos muestran como la realización de actividad física tras el diagnóstico de cáncer redujo la mortalidad en un 30%, estos resultados fueron mayores en mujeres con tumores de estrógenos positivos (ER+) donde la realización de actividad física mostró reducir la mortalidad general y la enfermedad específica en un 64% y en un 50% respectivamente (Ibrahim & Al-Homaidh, 2011).

A continuación, se desarrollan los principales problemas asociados al tratamiento del cáncer de mama y la influencia del ejercicio físico en cada uno de ellos:

Caquexia
La caquexia es un síndrome complejo, asociado al cáncer, caracterizado por la pérdida de masa muscular, con o sin pérdida de masa grasa, lo cual contribuye a la reducción de la fuerza muscular y a la calidad de vida de la persona (Strasser et al., 2011). Es una inflamación crónica, que produce por un desequilibrio negativo en el balance neto entre síntesis y degradación de proteínas como consecuencia de un aumento de factores inflamatorios como el TNFa, la IL-1, la IL-6 y la PCR por parte del tumor, y el catabolismo de las mismas, lo cual lleva a una gran pérdida de masa muscular (Fearon, Glass, & Guttridge, 2012).

En este sentido, como se ha mencionado anteriormente el ejercicio físico es una herramienta que ayuda a reducir esta inflamación, disminuyendo los niveles de estas citoquinas inflamatorias (Lira et al., 2009), produciendo además un aumento de las mioquinas derivadas del musculo, las cuales tienen efectos antinflamatorios (Eckardt, Gorgens, Raschke, & Eckel, 2014). Así mismo, el entrenamiento de fuerza es conocido por ser el principal y más importante estímulo anabólico a nivel muscular, por lo que por si mismo podría reducir la pérdida de masa muscular inducida por el tratamiento oncológico (Gould, Lahart, Carmichael, Koutedakis, & Metsios, 2013). Esto es muy importante ya que esta pérdida de masa muscular está asociada a una menor tolerancia a los tratamientos, así como a una menor tasa de supervivencia (Rier et al., 2017).

Fatiga
La fatiga es uno de los síntomas más comunes en los supervivientes de cáncer de mama, observando que hasta un 99% de los pacientes experimentan fatiga durante la quimioterapia (Abrahams et al., 2016), estos síntomas pueden permanecer hasta tres años o más después del tratamiento, incidiendo directamente en la calidad de vida de la persona (Goedendorp et al., 2012).

En estos pacientes, la experimentación de fatiga puede conducir a la inactividad física, así como al estrés emocional y a la falta del control del sueño, mostrándose por tanto, la necesidad de encontrar estrategias eficaces para disminuirla (Juvet et al., 2017). En este sentido, el ejercicio es una herramienta no farmacológica para luchar contra esta fatiga (McNeely et al., 2006), ya que podría ser capaz de modificar los marcadores moleculares y fisiológicos que están relacionados con la misma (Zimmer et al., 2017).

Cardiotoxicidad
El cáncer de mama y las enfermedades cardiovasculares están estrechamente relacionados (Barac et al., 2015). De forma directa, ya que el cáncer promueve un estado inflamatorio que acelera el proceso de aterosclerosis (Blaes et al., 2017), y de forma indirecta debido a que diferentes tratamientos utilizados en el cáncer de mama como la quimioterapia, la terapia endocrina con inhibidores de la aromatasa y la radioterapia, aumentan a su vez el riesgo de enfermedad cardiovascular (Jones et al., 2012).

La evidencia sugiere que el ejercicio físico podría ser una estrategia capaz de contrarrestar los efectos adversos del tratamiento del cáncer de mama (Cavarretta, Mastroiacovo, Lupieri, Frati & Peruzzi, 2017). En este sentido, el beneficio cardiovascular del ejercicio físico en pacientes no oncológicos ha sido ampliamente estudiado y ha mostrado su eficacia (Mosca et al., 2011). Estudios epidemiológicos han encontrado que el aumento de los niveles de actividad física en supervivientes de cáncer de mama reducía el número de eventos cardiovasculares (Holmes, Chen, Feskanich, Kroenke, & Colditz, 2005). En cuanto a los estudios clínicos durante el tratamiento de cáncer de mama parece que el ejercicio aeróbico podría prevenir el declive del consumo de oxígeno (VO2) ocasionado por las terapias oncológicas (Courneya et al., 2007). El ejercicio ha sido reconocido por su importancia en la rehabilitación de pacientes después de la terapia del cáncer observando que el entrenamiento estaba asociado con mejoras en la frecuencia cardiaca en reposo, la presión arterial y el VO2 (Courneya et al., 2003; Schneider, Hsieh, Sprod, Carter, & Hayward, 2007).

Osteoporosis
Las supervivientes de cáncer de mama se encuentran en alto riesgo de osteoporosis, así como de caídas y fracturas (Chen et al., 2005), debido a que algunos tratamientos de quimioterapia pueden provocar insuficiencia ovárica, lo que lleva a una gran disminución de los niveles de estrógenos, que produce una pérdida de densidad mineral ósea (DMO) (Lester, Dodwell, Mccloskey, & Coleman, 2005). Además, algunas terapias hormonales utilizadas para el tratamiento del cáncer de mama, como los inhibidores de la aromatasa o los moduladores selectivos de receptores de estrógenos, también provocan reducción de las concentraciones de estas hormonas (Freedman et al., 2015). La pérdida de DMO en supervivientes de cáncer de mama es de un 2,6% anual aproximadamente, esta pérdida representa el doble que la que podemos encontrar en las mujeres postmenopáusicas sanas (Limburg, 2007).

El ejercicio físico es una medida eficaz en la preservación de la densidad mineral ósea en la columna y en la cadera en mujeres postmenopáusicas sanas (Martyn-St James & Carroll, 2009). Sin embargo, sus efectos sobre la mejora de la salud ósea en supervivientes de cáncer de mama no están tan claros. Una revisión sistemática encontró que el ejercicio físico no mejoraba de manera significativa la DMO en mujeres postmenopáusicas con estadios I-III de cáncer de mama, pero sí tenía un efecto positivo sobre el cuello femoral (Fornusek & Kilbreath, 2017). La falta de resultados puede explicarse debido a las características de la muestra y los criterios de inclusión utilizados en los estudios, observando que a la hora de realizar una intervención de ejercicio físico existen varios puntos que debemos tener en cuenta como son: el estado menopaúsico de las pacientes, las características del tratamiento hormonal, el tiempo transcurrido desde la quimioterapia hasta la intervención de ejercicio físico o si las participantes están siendo tratadas con bifosfonatos o suplementos como vitamina D y calcio, así como la importancia de la intensidad del ejercicio, el tipo de programa implementado y la adherencia al mismo (Fornusek & Kilbreath, 2017; Kirkham, Bland, Sayyari, Campbell, & Davis, 2016)

Es importante, por tanto, nuevas investigaciones rigurosas en este sentido, para conocer los efectos del ejercicio físico según los tratamientos específicos y las características de las participantes y poder así obtener conclusiones claras de los beneficios del ejercicio sobre la salud ósea de las supervivientes de cáncer de mama.

Conclusión

En conclusión, el ejercicio físico es una herramienta eficaz tanto en la prevención primaria del cáncer de mama como después de su diagnóstico, ayudando a mejorar la calidad de vida y salud de los pacientes. Es muy importante la concienciación en el ámbito sanitario de los beneficios del ejercicio en esta población para que el ejercicio físico sea prescrito como un coadyuvante al tratamiento. Como hemos visto en los puntos anteriores, el ejercicio de fuerza vital en esta población. El entrenamiento deberá pautarse en función de las peculiaridades personales de cada paciente y del momento en el que se encuentre en el proceso de la enfermedad, siendo supervisado por un profesional de las Ciencias del Deporte, especializado en esta patología y en consonancia siempre con el equipo sanitario del paciente.

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