Menopausia, microbioma, estrés oxidativo y cáncer de mama: una conexión que la
ciencia estudia y empieza a desvelar.
La menopausia no consiste únicamente en el final de la menstruación. Es una transición
endocrina que modifica el metabolismo, el sistema inmunitario, el tejido genitourinario y
los ecosistemas microbianos del organismo.
En los últimos años, la investigación ha empezado a estudiar la relación entre el , la
disminución de los estrógenos, el microbioma intestinal y vaginal, el estrés oxidativo, la
inflación y el cáncer de mama, de forma global.
La importancia del estudio sobre este campo reside en entender que no existe una
causa única en el desarrollo del cáncer , sino en comprender que las hormonas, los
microorganismos, el metabolismo y el sistema inmunitario mantienen una comunicación
constante, y que no deben observarse de forma aislada.
. Conexión menopausia, cambio del microbioma vaginal, y síndrome
genitourinario.
Para empezar, hablaremos del primer cambio que sucede en el climaterio:
La disminución de los estrógenos.
Durante la transición menopáusica disminuye progresivamente la función ovárica y, con
ella, la producción de estrógenos.
Los estrógenos, recordemos participan en el mantenimiento de los huesos, el sistema
cardiovascular, el cerebro y el aparato genitourinario, en el metabolismo, la distribución de
la grasa corporal, la respuesta inflamatoria y en uno de sus efectos menos conocidos es
la regulación del ecosistema vaginal.
En la etapa reproductiva, los estrógenos favorecen la maduración del epitelio vaginal y la
acumulación de glucógeno en sus células. En la menopausia, se reduce el glucógeno
disponible en el epitelio vaginal, volviéndose más fino y menos maduro, alterando la
barrera mucosa llevando a la aparición de síntomas.
Este glucógeno sirve como sustrato para determinadas especies de Lactobacillus. Estas
bacterias producen ácido láctico y ayudan a mantener un pH vaginal ácido, que dificulta la
proliferación de algunos microorganismos potencialmente patógenos. Y por lo tanto, al
llegar el climaterio, se ve reducida el mecanismo de defensa natural frente determinados
microorganismos.
Llegamos pues a la siguiente conclusión:
Los cambios hormonales y microbianos pueden contribuir al síndrome genitourinario de la
menopausia. Este trastorno incluye infecciones genito-urinarias de repetición, síntomas
que afectan a las relaciones sexuales como sequedad vaginal, dolor, picazón y/o escozor,
que pueden aparecer durante la peri- o posmenopausia y persistir si no se tratan.
Sin embargo, este proceso no es idéntico en todas las mujeres. No existe un único
microbioma vaginal normal ni la presencia de Lactobacillus constituye, por sí sola, una
medida completa de salud vaginal.
La edad, la actividad sexual, los antibióticos, la higiene íntima, las infecciones, el estado
inmunitario y los tratamientos hormonales también influyen.
II. Conexión menopausia cambio microbioma intestinal.
El microbioma intestinal es una comunidad formada por bacterias, virus, hongos y otros
microorganismos que participan en la digestión, la producción de metabolitos, la función
de la barrera intestinal y la regulación de la inmunidad.
Durante la menopausia, existen también, modificaciones en la composición y el
funcionamiento de la microbiota intestinal, que se podría relacionar directamente al
cambio hormonal y al conocido: eje intestino-cerebro.
Los sofocos nocturnos, la niebla mental y los cambios físicos de la menopausia pueden
desencadenar ansiedad o depresión. La evidencia los relaciona con estrés oxidativo
crónico y disbiosis intestinal. Su mayor o menor intensidad depende de la dieta, la grasa
visceral, la actividad física, el sueño, el estrés, los fármacos y las enfermedades
metabólicas.
Por tanto, la relación es bidireccional:
1. La disminución de los estrógenos puede cambiar el ecosistema intestinal.
2. La microbiota intestinal puede influir en el metabolismo de los estrógenos y en el
estado inflamatorio del organismo.
Uno de los conceptos más estudiados en este contexto es el estroboloma. Se denomina
así al conjunto de genes y funciones microbianas capaces de intervenir en el metabolismo
de los estrógenos, principalmente en el intestino.
Algunas bacterias producen enzimas, como las β-glucuronidasas, que pueden modificar
metabolitos estrogénicos conjugados. Estas reacciones pueden influir en la cantidad de
estrógenos que vuelve a estar disponible para la circulación.
La investigación estudia si las alteraciones del estroboloma pueden modificar la
exposición hormonal de los tejidos y contribuir a procesos relacionados con enfermedades
dependientes de estrógenos, incluido el cáncer de mama. Sin embargo, la evidencia en
humanos sigue siendo principalmente asociativa, ya que aún no sen ha demostrado una
cadena causal.
II. ¿Existe un eje intestino-vagina?
El intestino y la vagina no son compartimentos completamente independientes. Existe
comunicación entre ambos ecosistemas a través de microorganismos, metabolitos,
hormonas, mediadores inflamatorios y mecanismos inmunitarios.
Además, algunas bacterias intestinales pueden actuar como reservorio de
microorganismos capaces de alcanzar la región vaginal o urinaria. Esta posibilidad se ha
estudiado especialmente en relación con las infecciones urinarias recurrentes y la pérdida
de bacterias protectoras en mujeres posmenopáusicas.
No obstante, conviene evitar simplificaciones. No puede afirmarse que una alteración
intestinal provoque automáticamente una disbiosis vaginal, ni que cualquier cambio
vaginal tenga consecuencias sistémicas relevantes.
La relación entre ambos microbiomas probablemente dependa de varios factores:
La composición individual de la microbiota.
La función de la barrera intestinal y vaginal.
La dieta y el tránsito intestinal.
El uso previo de antibióticos.
El estado hormonal.
La presencia de obesidad o alteraciones metabólicas.
La actividad del sistema inmunitario.
La exposición a tratamientos farmacológicos.
El modelo más probable no es el de una única bacteria que se desplaza y causa
enfermedad, sino el de una red de interacciones en la que participan varios ecosistemas
del organismo.
Microbiota, inflamación y estrés oxidativo.
IV. Con la menopausia entra en juego el estrés oxidativo, y con él, el envejecimiento
celular.
El estrés oxidativo aparece cuando la producción de especies reactivas de oxígeno
supera la capacidad antioxidante del organismo para neutralizarlas.
Las especies reactivas de oxígeno se generan normalmente durante el metabolismo
celular.
No son siempre perjudiciales: también intervienen en la comunicación celular y en la
defensa frente a microorganismos. El problema surge cuando se producen en exceso o
cuando fallan los mecanismos de control, y por ejemplo el estrés oxidativo se prolonga en
el tiempo.
Un estrés oxidativo mantenido puede favorecer:
•Daño en proteínas, lípidos y membranas celulares.
•Alteraciones mitocondriales.
•Daño en el ADN.
•Activación de vías inflamatorias.
•Cambios en la proliferación y supervivencia celular.
Y Qué relación tiene la menopausia con el estrés oxidativo y un envejecimiento
generalizado ?
Volvemos a la caída de estrógenos, con la que existe una menor defensa antioxidante
endógena, ya que éstos tienen efecto antioxidante directo (neutralizan radicales libres) y
regulan enzimas antioxidantes.
Al disminuir sus niveles en la perimenopausia/menopausia, el equilibrio redox se desplaza
hacia un mayor estrés oxidativo. Con la insuficiencia de estrógenos se asocia con menor
biogénesis mitocondrial, menor eficiencia de la cadena de transporte de electrones y
mayor generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que aumenta el daño a
lípidos, proteínas y ADN. Por lo que , como consecuencia llegamos a una disfunción
mitocondrial.
Por último, ese descenso de estrógenos favorece una redistribución de la grasa corporal
hacia el depósito visceral, lo cual, se ve potenciado por cambios en las adipocinas
(disminución de adiponectina y aumento de leptina, TNF‑α e IL‑6), que instauran un
estado proinflamatorio de bajo grado.
La inflamación crónica y el estrés oxidativo resultantes, aceleran el daño endotelial,
vascular y del tejido conectivo, con consecuencias a nivel celular y tisular.
De este modo, la menopausia se vincula directamente con el estrés oxidativo y favorece:
•Senescencia y envejecimiento celular (daño acumulativo en membranas, proteínas
y ADN; activación de vías como p53/p21 en modelos de estrés oxidativo prolongado).
•Envejecimiento vascular y cardiovascular: mayor rigidez arterial, disfunción
endotelial y progresión aterosclerótica.
•Piel y matriz extracelular: fragmentación de colágeno, aumento de
metaloproteinasas y deterioro de la firmeza/elasticidad.
•Hueso: el daño oxidativo contribuye al desequilibrio entre formación y resorción
ósea.
V. Menopausia, cambios en la microbiota, inflamación por estrés oxidativo, y cáncer
de mama.
El microambiente tumoral no está formado únicamente por células cancerosas, en él se
incluye : Fibroblastos asociados al cáncer, células endoteliales , vasos sanguíneos,
macrófagos , neutrófilos, linfocitos y otras células inmunitarias, matriz extracelular,
moléculas inflamatorias, metabolitos , factores de crecimiento, zonas con hipoxia (con una
disponibilidad reducida de oxígeno), etc.
Todas estas células se comunican entre sí.
La microbiota puede interactuar con estos procesos mediante sus metabolitos y a través
de la regulación de la inmunidad. Algunas comunidades microbianas producen
compuestos beneficiosos, como determinados ácidos grasos de cadena corta, como el
Butirato, que pueden contribuir al mantenimiento de la barrera intestinal y a la regulación
de la inflamación. En cambio, una alteración de la barrera intestinal puede favorecer el
paso de componentes microbianos a la circulación y estimular una respuesta inflamatoria.
La inflamación crónica puede modificar el microambiente de los tejidos y aumentar la
producción de especies reactivas.
Si bien es verdad que la microbiota se ha incorporado recientemente como una nueva
línea de investigación, hemos de señalar cuya novedad ,que no solo está enfocada en el
ecosistema intestinal, también en el microbioma del propio tejido mamario.
Durante años se consideró que el tejido mamario era estéril. Actualmente se han
identificado comunidades microbianas en él, encontrándose diferencias entre el
microbioma de los tumores de mama y el del tejido o adyacente, según una revisión
publicada en 2024, comenzando así un estudio en áreas prioritarias para actuales
estudios que buscan la causalidad.
En cuanto a la microbiota vaginal recordemos que el entorno hipoestrogénico, tanto de la
menopausia como de algunos tratamientos, puede modificar profundamente el
ecosistema vaginal, en la que puede afectar a las defensas y aunque este hallazgo no
indica que la microbiota haya causado el tumor, nos indica un punto en común para
coordinar líneas de investigación.
El estrés oxidativo, desempeña un papel dual en el microambiente tumoral mamario.
El estrés oxidativo modifica la intercomunicación y puede convertir el entorno mamario en
un espacio más favorable para el crecimiento tumoral. En niveles moderados puede
favorecer la aparición, adaptación y progresión de las defensas del organismo pero
cuando alcanza niveles muy elevados y/o crónicos, puede provocar una predisposición al
desarrollo y proliferación de las células tumorales.
Por eso no es simplemente “bueno” o “malo”: sus efectos dependen de la cantidad, el
momento y el tipo celular afectado.
El exceso de ROS puede oxidar el ADN y producir modificaciones en sus bases, roturas
de las cadenas y errores durante la reparación.
Si estos daños no se corrigen adecuadamente, pueden aparecer mutaciones e
inestabilidad genética. Esto puede favorecer que algunas células adquieran
características más agresivas, como una mayor capacidad de multiplicación, invasión o
resistencia a los tratamientos.
A su vez, la inflamación puede estimular la producción de más ROS mediante la
activación de neutrófilos, macrófagos y otras células.
Se establece así un círculo vicioso:
ROS → inflamación → más producción de ROS → remodelación tumoral.
Sin embargo, es importante expresarlo con precisión: El estrés oxidativo es uno de los
mecanismos potenciales implicados en la biología tumoral, pero no constituye por sí solo
una causa independiente del cáncer de mama.
En sentido contrario, la relación también funciona, o sea, el estrés oxidativo, la
inflamación y los cambios en un cambio hormonal, como la menopausia, pueden alterar
la composición y la función de la microbiota.
De esta manera podría establecerse un círculo aún más amplio:
cambios hormonales → alteración microbiana → inflamación y estrés oxidativo → mayor
alteración de la microbiota.
En el cáncer de mama, estas observaciones son especialmente relevantes porque la
progresión metastásica, depende de la interacción entre las células tumorales y distintos
nichos del organismo.
Hoy por hoy , no existe un patrón universal asociado al cáncer de mama, siendo
investigadas como posibles vías hasta el momento: Modificación del metabolismo de los
estrógeno, producción de metabolitos bioactivos, regulación de la respuesta inmunitaria,
activación de procesos inflamatorios, generación de especies reactivas de oxígeno,
posible daño celular y genético, modificación del microambiente tumoral y la influencia
sobre la respuesta a algunos tratamientos.
VI.Entonces, qué podemos afirmar hoy por hoy?
La evidencia disponible permite establecer varias conclusiones razonables:
• La menopausia se acompaña de una reducción de los estrógenos.
• La disminución de estrógenos modifica numerosos tejidos y puede influir en la función
antioxidante, la inmunidad y la composición microbiana.
• El microbioma intestinal participa en el metabolismo de los estrógenos mediante
funciones agrupadas bajo el concepto de estrobolom y puede comunicarse con el
organismo a través de metabolitos, inmunidad e inflamación.
• Tras la menopausia suele disminuir el predominio de Lactobacillus en el microbioma
vaginal, y aumentar la diversidad microbiana. Estos cambios pueden relacionarse con el
síndrome genitourinario de la menopausia.
• El microbioma mamario también se investiga por su posible influencia sobre el
microambiente tumoral.
• El estrés oxidativo y la inflamación pueden modificar tanto los tejidos, como las
comunidades microbianas.
• Existen vías de estudio abiertas para conocer la relación del cáncer de mama con la
microbiota intestinal, vaginal , mamario y el estrés oxidativo.
• El cáncer de mama es una enfermedad compleja en la que pueden participar la edad, la
genética, la epigenética, (la exposición hormonal, la composición corporal, el
metabolismo, el consumo de alcohol, la actividad física…) y otros factores.
VII. Futuro a la vuelta de la esquina.
Una medicina más personalizada
La investigación del microbioma no debería centrarse únicamente en saber qué
microorganismos están presentes. El objetivo será comprender qué funciones
desempeñan, qué metabolitos producen y cómo responden a los cambios hormonales,
metabólicos e inmunitarios.
Dos mujeres pueden tener bacterias diferentes y, sin embargo, compartir funciones
microbianas similares. Del mismo modo, una misma bacteria puede comportarse de
manera distinta según el entorno en el que se encuentre.
La menopausia ofrece una oportunidad para estudiar esta interacción porque durante esta
etapa cambian simultáneamente los estrógenos, el sueño, la composición corporal, el
metabolismo, el estado emocional, y la microbiota. Y los cambios se saben muy diferentes
si partimos de diferentes mujeres ( diferentes informaciones genéticas), pero también en
diferentes estados epigenéticos como son: alimentación, deporte, ambiente laboral y de
hogar etc…
No somos compartimentos estancos.
Somos un ecosistema en el que las hormonas, el intestino, la vagina, el tejido mamario, el
sistema inmunitario y el metabolismo mantienen una conversación constante.
La microbiota puede convertirse en una herramienta de prevención o personalización en
el futuro, pero todavía no es un marcador diagnóstico ni un tratamiento autónomo.
También conocer más y controlar qué provoca un mayor estrés oxidativo en nuestras
células, de forma personalizada.
Mientras la investigación avanza, el papel de los profesionales sanitarios consiste en
acompañar a la mujer, detectar síntomas, revisar tratamientos y separar la evidencia
científica de las promesas comerciales, logrando una prevención superior y
personalizada.
La menopausia no es una etapa que simplemente deba soportarse. Es una transición que
puede comprenderse y cuidarse con una visión integral: hormonal, genitourinaria,
metabólica, nutricional, emocional y microbiana, en la que la genética tiene su papel
importante, pero la epigenética, es decir la expresión de esa genética, tiene la última
palabra, ya que según el ambiente, costumbres, alimentación, ejercicio físico, estrés diario
etc… aumentarán más o menos el estrés oxidativo, el deterioro en la microbioma y
viceversa, los cuales a su vez, podrían estar relacionados con el desarrollo o no de otras
enfermedades como ansiedad, osteoporosis, enfermedades metabólicas, degenerativas, y
el cáncer.
En el cáncer de mama, también se
puede aumentar o disminuir la eficacia de los tratamientos dependiendo del contexto
individual.
Por este motivo se investigan estrategias capaces de:
•Aumentar selectivamente las ROS dentro de la célula tumoral.
•Bloquear sus sistemas antioxidantes.
•Impedir la reparación del daño oxidativo.
•Modificar el metabolismo tumoral.
•Combinar tratamientos redox con inmunoterapia, quimioterapia o radioterapia.
No obstante, estas estrategias deben ser muy precisas, y personalizadas. Y por supuesto,
no es correcto recomendar indiscriminadamente antioxidantes, probióticos, o terapia
hormonal, en ningún caso que no sea seguro, y siempre bajo el paraguas del profesional
adecuado.
AUTORA:
Artículo de Maribel Blasco Carbó. Farmacéutica Nutricionista, especialista en Test de Moduladores Epigenéticos y Nutrición Clínica