CARCINOGÉNESIS

El origen del cáncer.

La palabra cáncer hace referencia a un conjunto de enfermedades en las que algunas células del cuerpo empiezan a dividirse sin detenerse y se diseminan a otros tejidos. Mucho antes comienza un proceso de modificación genética en una célula, en algún tejido, que se desarrolla hasta llegar a ser maligna. Comprender este proceso y que factores son determinantes para su transcurso es fundamental para que podamos intervenir y reducir la incidencia del cáncer.

El cuerpo humano está formado por trillones de células que de manera normal se dividen y forman nuevas células a medida que el cuerpo las necesita. Este proceso supone la renovación de los tejidos de tal manera que cuando las células normales se dañan, mueren, y dan paso a nuevas que las remplazan. Durante el desarrollo de un cáncer este proceso falla y las células viejas o dañadas sobreviven cuando deberían morir, se vuelven anárquicas y se dividen desordenadas y sin mecanismos de control, pudiendo llegar a formar las masas que se conocen como tumores.

Cuando a un paciente se le diagnostica un tumor maligno lo que estamos viendo es un pequeño momento de la vida del proceso canceroso, el denominado periodo clínico de la enfermedad. Este periodo, a su vez, puede tener dos fases, una fase local, en la que el tumor se encuentra localizado en el órgano de origen, y una fase de generalización, que es lo que conocemos como metástasis o diseminación.

Este periodo clínico, que es lo que popularmente asociamos con el cáncer, representa una parte muy pequeña de un proceso mucho más largo desarrollado durante años, por así decirlo, es la punta del iceberg de un proceso mucho mayor conocido como periodo precanceroso o preclínico, en donde ocurre la carcinogénesis. Este proceso transcurre en 3 etapas: iniciación, promoción y progresión, que veremos a más adelante.

La carcinogénesis es la transformación progresiva de las células normales en células malignas. Durante este proceso las células se vuelven autónomas y dejan de responder a regulación debido a una expresión anormal de su carga génica, esta transformación es causada por la acción de un agente carcinógeno que puede ser un agente físico, químico o biológico. En términos coloquiales podemos definir a un carcinógeno como cualquier agente capaz de contribuir al proceso de transformación celular de la neoplasia maligna. Hay 2 clasificaciones de carcinógenos que debemos tener en cuenta antes de continuar:

– Según su mecanismo de acción los agentes carcinógenos pueden ser genotóxicos, si tienen capacidad de modificar la estructura del ADN por ejemplo la radiación ultravioleta, o epigenéticos si contribuyen a cambiar el comportamiento de la célula sin producir cambio directo es su secuencia de ADN, como por ejemplo los estrógenos cuando hay susceptibilidad a un cáncer hormonodependiente.

– Según su procedencia los agentes carcinógenos pueden ser resultado de eventos endógenos, es decir que ocurren de manera natural en nuestro organismo, como los radicales libres generados durante el metabolismo celular. También pueden ser procedentes del exterior de nuestro organismo: exógenos, como radiaciones ionizantes, radiaciones ultravioletas (UV), carcinógenos químicos y carcinógenos biológicos como virus y bacterias.

Proceso de carcinogénesis ¿En que consiste?

Una vez definido el término carcinogénesis y agente carcinógeno vamos a lo realmente importante: ¿En que consiste el proceso previo a la aparición de un tumor? Para ayudar a comprender las tres fases de la carcinogénesis se facilita un infograma a la izquierda del texto: Ilustración 1:Fases de la carcinogénesis.

1 Iniciación:

Consiste en la modificación del genoma de una célula en uno o varios genes que impliquen pérdida de funciones fundamentales debida a la acción de un agente carcinógeno o agente iniciador genotóxico, es decir con capacidad para generar cambios en el ADN.

Todas la células son susceptibles de que su ADN sea dañado por carcinógenos propios de nuestro metabolismo o de origen externo, y por ello, cuentan con mecanismos de reparación y suicidio celular en respuesta al daño. Cuando el daño en la expresión génica afecta precisamente a estos mecanismos de control de calidad de nuestro ADN y la célula consigue dividirse a pesar de los errores en su código génetico, el daño se convierte en irreversible.

Hay dos tipo de daño en el ADN que son determinantes para el comienzo de un proceso de carcinogenesis y son los que modifican a los siguientes genes de la manera que se explica:

– Mutaciones que activan indebidamente genes responsables de la proliferación o la protección célular, denominados prooncogenes.
– Mutaciones que inactivan genes que normalmente actuarían inhibiendo la proliferación, encargados del suicidio celular, llamados genes supresores de tumor.

Sí la célula consigue realizar un ciclo celular completo de división, es decir, consigue superar los controles de nacimiento y muerte conteniendo un error clave en su genoma se considera el el daño está fijado y es irreversible. Pero no malinterpretemos estas dos palabras, no implica que haya un proceso de neoplasia maligna en curso de manera inevitable. En este punto la célula dañada no está diferenciada morfológicamente de las normales del mismo tejido, simplemente contiene un modificaciones que le permiten escapar de los mecanismos de reparación y muerte necesarios para un adecuado control. Podríamos decir que la célula está precapacitada para una posible conversión en maligna, que podrá producirse o no, en función de la cantidad y el tiempo de exposición a carcinogenos durante las siguientes fases.

2. Promoción:

Durante la fase de promoción se produce una expansión selectiva de las células iniciadas, que son morfológicamente iguales a las células sanas del tejido donde está teniendo lugar el proceso. Este proceso es inducido por uno a varios carcinógenos que tienen capacidad para actuar como agentes promotores produciendo una alteración en la transducción de señales celulares, no hay modificación en el ADN por lo que durante está etapa no hay alteraciones estructurales y el daño es reversible.

Este punto es fundamental, dado que la tasa de multiplicación de la célula dañada en un tejido dependerá de la administración continuada del agente carcinógeno, y por lo tanto es objeto de actuación de la medicina preventiva. Reduciendo el tiempo y la cantidad de exposición a carcinógenos reduciremos la probabilidades de desarrollar un tumor maligno.

Si la célula dañada sigue siendo estimulada por agentes carcinógenos y su proceso de división es estimulado durante largo tiempo habrá más posibilidades de que ocurra una conversión en maligna dando paso a la fase de progresión.

3. Progresión:

En algún momento durante la exposición a agentes carcinógenos puede ocurrir el proceso de conversión en el que una célula iniciada o en estado de promoción se convierte de manera irreversible en una célula potencialmente maligna, con nuevas modificaciones genómicas que cambiarán su morfología y funcionalidad. La multiplicación de las células en etapa de progresión representa el fin de la fase preclínica y el comienzo del desarrollo del tumor.

Las características morfológicas y biológicas de esta etapa son:

– Se divide de manera descontrolada y anárquica, sin responder a señales de regulación.

– La célula tiene una gran inestabilidad cariotípica, lo que hace al ADN más inestable y sensible a la alteración de la estructura genómica por lo que será susceptible de seguir acumulando más cambios.

– El cambio de expresión provoca alteraciones funcionales y morfológicas por lo que las células son diferentes de las células sanas del tejido.

El estado de progresión se puede desarrollar a partir de células en estado de promoción o bien directamente a partir de células normales como resultado de la administración de dosis relativamente altas, dosis citotóxicas, de agentes carcinógenos completos.

Conclusiones aplicables a la prevención del Cáncer.

Desde el punto de vista de la medicina preventiva debemos tener en cuenta que la exposición a agentes carcinógenos es determinante para la aparición de un tumor maligno y que ademas es determinante el tiempo y la dosis de exposición. Para reducir la incidencia de cáncer debemos identificar activamente carcinógenos, endógenos y exógenos, y actuar disminuyendo su presencia en la vida de un paciente reduciendo las probabilidades de desarrollar una neoplasia maligna en un paciente concreto.

Vamos a ver dos ejemplos de intervención que puede evitar el desarrollo de cáncer ante un paciente de riesgo. El primero ejemplo es modificando la dieta y del estilo de vida, incorporando un alto consumo de antioxidantes, disminuyendo la exposición a carcinógenos de su entorno laboral, cesación tabáquica y eliminando el alcohol. El segundo ejemplo sería un caso de intervención farmacológica dirigida a bloquear los estrógenos en una pacientes con susceptibilidad genética a desarrollar un cáncer dependiente de hormonas donde los estrógenos estarías actuando como carcinógeno epigenético. En ambos ejemplos estamos reduciendo las probabilidades de desarrollar cáncer.

Evitar los carcinógenos:

Existen muchos agentes carcinógenos exogénos sobre los que está en nuestra mano actuar reduciendo nuestra exposición. Para referirnos a ellos de manera práctica, sin recurrir a largas listas de nombres químicos difíciles de manejar, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC), organismo perteneciente a la OMS ha elaborado una clasificación sencilla de agentes y actividades con riesgo potencial para la aparación de cáncer vinculada a la exposición a carcinógenos.

Para su clasificación la IARC se basa en la revisión de estudios científicos, con animales y humanos, y en la existencia de evidencia que relacione un agente o grupo de riesgo con el desarrollo posterior de un cáncer. Establece una relación causa-efecto, es decir relaciona la presencia del agente con casos confirmados de cáncer, e incluye todo tipo de agentes en sus listados, desde exposiciones en trabajos concretos hasta medicamentos.

En la siguiente imagen elaborada por la IARC podemos observar los agentes carcinógenos más relevantes agrupados por categorías y su importancia medida como número de casos en los que se encontró presencia del agente:

Ilustración 2 Muertes anuales por cáncer atribuidas a los diferentes factores de riesgo relacionados con carcinógenos según ¨Global burden of disease 2013¨e IARC.

Alexandra Dubra Fernández
Farmacéutica titular de Farmacia Puerta Real

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