AGENTES ALQUILANTES, UNA REVISIÓN HISTÓRICO-FARMACOLÓGICA
Desarrollados para aniquilar al enemigo, las mostazas nitrogenadas tenían un olor característico a ajo, formadas por un átomo de azufre entre un par de hidrocarburos, cada uno con dos átomos de carbono y con un hidrógeno final sustituido por un cloro. Durante la Primera Guerra Mundial se usaron como armas militares, siendo el más devastador la mostaza de azufre.
Líquidos volatiles, solo se elaboraron con un cometido, incapacitar a los seres humanos. A partir de 1917, se las empezó a conocer como gas mostaza. Fue sintetizada en 1860 por el químico inglés Frederic Guthrie en 1860 y fue utilizada por primera vez en julio de 1917 por los alemanes para impedir el ataque británico en Ypres, Bélgica. Al gas mostaza se le llamó Yperita por el primer lugar que se uso con consecuencias devastadoras. Está mostaza tenía efectos vesicantes, que producía irritación de la piel, ceguera y daño pulmonar.
Se observó que las tropas y los civiles que estuvieron expuestos a la mostaza de azufre desarrollaron supresión de la médula ósea y aplasia linfoide, que hizo que se reevaluara como posible agente antitumoral.
Posteriormente, las mostazas nitrogenadas, menos tóxicas, cosecha de la Segunda Guerra Mundial fueron responsables de una explosión el 2 de diciembre de 1943, en un almacén de Bari suponiendo un punto de inflexión en el uso de estos compuestos frente al cáncer.
Bari era uno de los principales puertos de abastecimiento aliados y tras un bombardeo alemán vio como se producía la explosión del SS John Harvey, que transportaba una carga secreta de un nuevo gas para la guerra química. A los 1000 muertos y 17 barcos hundidos le siguió una nube tóxica. La explosión provoco una caída drástica en sus recuentos de glóbulos blancos y había atacado la médula ósea.
La explosión sin pretenderlo, se convirtió en un ensayo a gran escala de los efectos que tenían las mostazas nitrogenadas en los humanos, aparte de una violación clara de la Convención de Ginebra por parte de los aliados.
Estas aminas alquiladas halogenadas, las mostazas nitrogenadas,se ensayaron en 67 pacientes con linfosarcoma, linfoma de Hodgkin, leucemia y trastornos relacionados y todos los datos fueron recabados por el Teniente coronel del ejército, Stewart Alexander.
De este modo, los agentes alquilantes se convirtieron en una de las primeras clases de medicamentos utilizados para tratar el cáncer, siendo el primer tratamiento no hormonal para el cáncer. Los agentes alquilantes se puedan clasificar en varias categorías:
-Mostazas de nitrógeno: mecloretamina, ifosfamida, melfalan, clorambucilo, estramustina y ciclofosfamida.
-Nitrosoureas: carmustina, bendamustina, y lomustina.
-Sulfonatos de alquilo: busulfan, treosulfan
-Triazinas: dacarbazina, temozolamida
-Etileniminas: tiotepa, altertamina.
Los agentes alquilantes son efectivos durante cada fase del ciclo vital de una célula cáncerosa, lo que significa que son efectivos para tratar una amplia gama de cánceres. Son más efectivos para tratar cánceres de crecimiento lento como la leucemia y/o tumores sólidos, pero también se han usado en cáncer de mama, pulmón, ovario y próstata; linfomas, mielomas, sarcomas, y la enfermedad de Hodgkin.
Algunos cánceres pueden desarrollar resistencia a los agentes alquilantes utilizando la actividad de la enzima o-6-metilguanina-ADN metiltransferasa para reparar el daño del ADN inducido por el agente alquilante. Por ejemplo, está enzima es capaz de reparar el daño del grupo metilo en los nucleótidos de guanina en el ADN causado por la temozolamida, negando así su efecto antineoplásico.
Los agentes alquilantes actúan inhibiendo la transcripción del ADN en ARN y por lo tanto, detienen la síntesis de proteínas. Los agentes alquilantes sustituyen a los grupos alquilo por átomos de hidrógeno en el ADN, provocando efectos citotóxicos, mutagénicos y cancerígenos. Este efecto tiene lugar en todas las células, pero los agentes alquilantes tienen su efecto principal en las células que se dividen rápidamente y que no tienen tiempo para la reparación del ADN, dado que las células cancerosas es como actúan, dividiéndose rápidamente, son las más afectadas por estos agentes.
Otras de las células que son afectadas por los agentes alquilantes son las células hematopoyéticas, reproductivas y endoteliales, lo que explica los efectos secundarios de estos compuestos.
Entre estos efectos nos encontramos con anemia, pancitopenia, amenorrea, espermatogénesis alterada, daño de la mucosa intestinal o la característica alopecia. La mayoría de los agentes alquilantes causan elevaciones transitorias de aminotransferasas séricas, y varios de ellos han estado implicados en casos raros de lesión hepática idiosincrásica, especialmente con ciclofosfamida y clorambucilo, quizá debido a que se administran por vía oral y por períodos más prolongados. Ciclofosfamida es un profármaco que necesita metabolizarse por el CYP2B6 en aldofosfamida, de potente acción citotóxica y también esa metabolización a nivel hepático puede ser la responsable de los casos raros de esa lesión hepática.
Dada su metabolización hepática, existen varios fármacos que pueden reducir su eficacia, caso de bupropión, antibióticos como ciprofloxacino o las sulfonamidas, antifúngicos como fluconazol o el ondansetron que se indica para los vómitos inducidos por los tratamientos quimioterápicos.
Otros en cambio pueden aumentar la toxicidad de la ciclofosfamida, como es el caso de alopurinol para el tratamiento de la gota, disulfiram, empleado para tratar el alcoholismo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y la hierba de San Juan. Los IECA, una de las familias más empleadas para el tratamiento de la hipertensión, al combinarse con ciclofosfamida pueden aumentar los efectos tóxicos de está última en las células sanguíneas.
También está contraindicado el consumo de alcohol o comer pomelo.
El resultado final del proceso de alquilación da como resultado la mala interpretación del código de ADN y la inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas que desencadena la muerte celular programada, que conocemos como apoptósis en células tumorales que proliferan rápidamente.
Hoy, los agentes alquilantes se siguen empleando en determinados casos, aunque el enfoque para el tratamiento del cáncer ha cambiado y evolucionado. Se han desarrollado terapias dirigidas que atacan sustancias específicas de las células cáncerosas, el empleo de anticuerpos monoclonales. Entre esas terapias, una de las más novedosas es el empleo de la terapia CAR-T, tipo de inmunoterapia que modifica genéticamente las células inmunitarias del paciente, las células T, para que reconozcan y ataquen a las células cáncerosas.
Quizá estas nuevas terapias, y la comprensión cada día mayor de como funcionan los tumores, llevara algún día a la obtención de tratamientos que acaben para siempre con el cáncer.
JULIO FERNÁNDEZ
https://www.pharmacologyeducation.org/alkylating-chemotherapy-agents
https://chemwatch.net/es/blog/nitrogen-mustards/
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https://www.drugs.com/drug-class/alkylating-agents.html
https://www.osmosis.org/learn/Alkylating_agents:_Nursing_Pharmacology
