Microbiota y cáncer: el diálogo invisible que está transformando la oncología
Durante décadas, la oncología se centró en el estudio de las mutaciones genéticas, los factores ambientales y los procesos celulares que desencadenan la carcinogénesis. Sin embargo, en los últimos años, la atención científica se ha desplazado hacia un actor inesperado pero determinante: la microbiota. Las comunidades microbianas que colonizan el organismo humano de forma simbiótica, creando nuestras microbiotas, no son meros acompañantes biológicos, sino moduladores activos de la inmunidad, el metabolismo y, sorprendentemente, del desarrollo y la respuesta al tratamiento del cáncer. Hoy sabemos que el microbioma puede favorecer o frenar la tumorigénesis, condicionar la eficacia de las terapias antitumorales y, en algunos casos, convertirse en una herramienta terapéutica por sí misma.
Microbiota e inmunidad: Una relación de equilibrio y riesgo
La microbiota humana, compuesta por bacterias, virus, hongos y protozoos, mantiene un diálogo continuo con el sistema inmunitario. Este intercambio bidireccional es esencial para la maduración de las defensas del huésped y la tolerancia frente a antígenos propios y extraños. En el intestino grueso, donde se concentra la mayor densidad de microorganismos, esta interacción es especialmente crítica: sin una microbiota en equilibrio y diversa, el sistema inmunitario no se desarrolla de manera competente.
Sin embargo, cuando este equilibrio (eubiosis) se altera (disbiosis) se rompe la armonía entre el huésped y sus microbios, generándose un entorno inflamatorio propicio para la carcinogénesis. Las primeras observaciones de la implicación microbiana en tumores se remontan al siglo XIX, cuando Koch y Pasteur describieron la presencia de bacterias en tejidos tumorales. Hoy, con las herramientas moleculares disponibles, se ha confirmado que determinadas especies microbianas pueden preceder al crecimiento de tumores, influir en la inmunovigilancia y modular la respuesta sistémica frente al cáncer.
Microbiota y carcinogénesis: una relación compleja
Se estima que alrededor del 20 % de los tumores humanos están asociados directa o indirectamente con microorganismos. Los mecanismos son diversos: alteración de la estabilidad genómica, producción de metabolitos genotóxicos, interferencia en la regulación epigenética o modulación de las respuestas inmunitarias.
Ejemplos claros son Helicobacter pylori (implicada en el carcinoma gástrico) y Fusobacterium nucleatum, asociada al cáncer colorrectal. En ambos casos, las bacterias pueden inducir roturas en el ADN o promover respuestas inflamatorias crónicas, como la activación persistente de linfocitos Th17, que liberan citoquinas proinflamatorias (IL-17, IL-23) con efecto tumorigénico.
También los virus participan en esta ecuación. El virus del papiloma humano (VPH), el de la hepatitis B (VHB) o el citomegalovirus (CMV) son capaces de integrar su genoma en el de la célula huésped, alterar la señalización celular y promover la expresión de proteínas transformadoras.
La carcinogénesis, por tanto, debe entenderse como un fenómeno multifactorial en el que los microorganismos actúan como moduladores silenciosos, capaces de inclinar la balanza hacia la tolerancia inmunitaria o hacia la inflamación crónica que sustenta el crecimiento tumoral.
Patógenos intratumorales: aliados y enemigos
El descubrimiento de microorganismos en el interior de los tumores abrió un campo de estudio fascinante. Se sabe que las bacterias pueden acceder a los tejidos tumorales a través de roturas de mucosas o por vía hematógena, especialmente tras intervenciones quirúrgicas. Una vez allí, pueden influir en la respuesta inmunitaria mediante la activación de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) y del inflamasoma, generando un microambiente inflamatorio favorable al tumor.
Paradójicamente, esos mismos microorganismos pueden también potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral. El uso del Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en el tratamiento del cáncer de vejiga es el ejemplo más clásico. La presencia de microbios intratumorales puede incrementar la expresión de puntos de control inmunológico (como PD-L1), activar respuestas mediadas por interferón gamma y aumentar la producción de citoquinas proinflamatorias.
Sin embargo, no todo es beneficioso. En algunos tumores pancreáticos se ha identificado resistencia a la quimioterapia con gemcitabina debida a bacterias que expresan citidina-desaminasa, enzima capaz de inactivar el fármaco.
Así, la microbiota intratumoral representa una frontera ambigua: puede actuar como cómplice del tumor o como potenciador de la inmunidad, dependiendo de su composición y del contexto terapéutico.
Metabolitos microbianos: los mensajeros moleculares del cáncer
Los metabolitos producidos por las bacterias intestinales constituyen otro nivel de influencia sobre la carcinogénesis. Algunas especies generan compuestos que favorecen la mutagénesis, mientras que otras sintetizan moléculas con capacidad antitumoral.
Una dieta rica en proteínas, por ejemplo, puede incrementar la fermentación de aminoácidos en el colon y la producción de compuestos N-nitroso, capaces de inducir mutaciones en el ADN del huésped. En cambio, los ácidos grasos de cadena corta (como el butirato), derivados de la fermentación de fibra, se asocian con efectos antineoplásicos, al promover la apoptosis celular y mantener la integridad epitelial.
Los estudios en modelos animales muestran que la depleción de microbiota mediante antibióticos puede alterar el metabolismo de sustancias como el etanol, afectando a la patogénesis del cáncer de colon. Estos hallazgos subrayan la necesidad de comprender la función metabólica del microbioma para poder intervenir sobre él de forma terapéutica.
Puntos de control inmunológico y microbiota: un triángulo decisivo
El descubrimiento de los puntos de control inmunológico revolucionó la inmunoterapia moderna. Estas moléculas regulan la activación de los linfocitos T, evitando una respuesta excesiva del sistema inmunitario. Sin embargo, los tumores han aprendido a explotar este mecanismo, expresando ligandos como PD-L1 para “engañar” al sistema inmunitario y escapar de su vigilancia.
Los anticuerpos monoclonales que bloquean estas interacciones (Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab) han demostrado resultados espectaculares en melanoma y otros tumores. No obstante, no todos los pacientes responden de igual manera.
Recientemente se ha identificado un factor determinante: la composición del microbioma intestinal. Una mayor diversidad bacteriana y la presencia de especies como Akkermansia muciniphila y Bifidobacterium se asocian a una mejor respuesta a la inmunoterapia anti-PD-1. Por el contrario, el uso concomitante de antibióticos, que reducen la diversidad microbiana, se vincula a una menor eficacia terapéutica.
Microbiota y terapia antitumoral: una relación bidireccional
Los tratamientos oncológicos convencionales también influyen sobre la microbiota. La quimioterapia, por ejemplo, puede alterar la barrera intestinal, facilitar la translocación bacteriana y modificar la composición microbiana. Fármacos como la ciclofosfamida, además de su efecto citotóxico, promueven respuestas inmunitarias Th1 y Th17, con participación directa de componentes microbianos que se desplazan a órganos linfáticos secundarios.
A su vez, el estado de la microbiota condiciona la eficacia y la toxicidad de los tratamientos. Se ha comprobado que ciertos consorcios bacterianos potencian la respuesta inmunitaria antitumoral, mientras que otros pueden generar resistencia farmacológica o aumentar la toxicidad gastrointestinal.
Microorganismos como terapia: del BCG a la microbiota dirigida
El uso de microorganismos con fines terapéuticos no es nuevo. El BCG lleva décadas empleado como inmunoterapia en el cáncer de vejiga. Pero los avances actuales permiten imaginar estrategias mucho más sofisticadas.
Entre ellas, el trasplante de microbiota fecal (FMT) se perfila como una herramienta prometedora. En modelos animales, el FMT procedente de individuos que respondieron bien a inmunoterapias (anti-CTLA-4 o anti-PD-1) ha transferido esa capacidad de respuesta a otros sujetos, sugiriendo que la microbiota podría “educar” al sistema inmunitario hacia un perfil antitumoral.
Sin embargo, este abordaje no está exento de riesgos. La transferencia de patógenos o la inducción de disbiosis metabólicas, como la obesidad, obligan a extremar la precaución. Por ello, se está avanzando hacia alternativas más seguras, como la administración de consorcios bacterianos purificados con efectos inmunomoduladores definidos.
Hacia una oncología microbiota-dirigida
El futuro de la oncología podría estar tan condicionado por los microbios como por los genes. Modificar el microbioma intestinal o intratumoral podría proporcionar nuevas vías para mejorar la eficacia de los tratamientos sistémicos, reducir efectos adversos y, quizás, prevenir la aparición de ciertos tumores.
Las herramientas para ello son variadas: desde la dieta y los prebióticos hasta los probióticos de nueva generación, los simbióticos y los fagos terapéuticos. Pero la clave estará en conocer qué microbioma es verdaderamente beneficioso para cada tipo de tumor y cada paciente.
Aún no se ha definido un “microbioma oncológicamente óptimo”. Tampoco sabemos si una composición microbiana favorable para un tipo de cáncer puede serlo para otro. La personalización será esencial, y la colaboración entre oncólogos, inmunólogos, microbiólogos y farmacéuticos se volverá imprescindible.
Conclusión
La microbiota y el cáncer mantienen una relación compleja, multifacética y, sobre todo, dinámica. Los microorganismos pueden actuar como desencadenantes, moduladores o incluso aliados en la lucha contra los tumores. Comprender este diálogo invisible permitirá avanzar hacia terapias más eficaces y personalizadas, donde el control del microbioma se sume al arsenal oncológico tradicional.
Bibliografía
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