El cáncer se define como un desequilibrio entre el crecimiento, la división y la muerte celular. Para abordarlo se realizan una serie de procedimientos como son la cirugía, la radioterapia, el tratamiento farmacológico o procedimientos más complejos como el trasplante de progenitores hematopoyéticos o la terapia celular.
En este pequeño artículo nos centraremos en el tratamiento farmacológico y más concretamente en la quimioterapia o citostáticos clásicos. Se pueden emplear también otros fármacos como la hormonoterapia o los nuevos agentes antidiana que actúan sobre receptores específicos, la inmunoterapia. Estos fármacos serán explicados en otras entradas de #juntosxelcancer, como la de Laura Taina
La quimioterapia clásica tiene como objetivo destruir células cancerosas o evitar su crecimiento. Estos fármacos interfieren en el ciclo celular, afectando fundamentalmente a las células que se encuentran en crecimiento y división, siendo éste es el motivo por el que se afectan también a células que no son cancerígenas pero que también se encuentran en división como las del folículo piloso o las «defensas» (fundamentalmente los neutrófilos).
Algunos de estos fármacos realizan su acción de manera específica en alguna de las fases del ciclo celular, otros no. Otros pueden actuar en cualquier momento del ciclo. El comprender cómo funciona el ciclo celular y cuál es el mecanismo de acción de estos fármacos nos ayudará a entender por qué se combinan entre ellos y por qué se administran con una cadencia concreta (tiempo en que pasa entre ciclo y ciclo). En el post de Ivan Herrera de esta serie #juntosxelcancer se explica de manera más amplia la biología del cáncer.
Se ha pretendido simplificar en este post al máximo el lenguaje técnico, si bien los dos siguientes párrafos pueden resultar un tánto áridos, se recomienda que en caso de que entren ganas de abandonar el texto, pasar el párrafo de “Mecanismos de acción” y leer los tres últimos. Vamos allá de una manera muy simplificada, a repasar lo que ocurre en el núcleo de la célula cuando esta creciendo y replicándose:
G0: Es una fase de latencia o reposo.
G1: Es una fase en la que la célula esta creciendo y preparándose para la división.
S: Es la fase de síntesis del material genético, el ADN se duplica.
G2: Es una fase en la que la célula esta creciendo y preparándose para la división.
M: Fase de mitosis donde ocurre la división celular.
Mecanismos de acción:
Dentro de los llamados citostáticos clásicos distinguimos entre dos tipos:
1.- Los que actúan específicamente en alguna de las fases que acabamos de enumerar.
2.- Los que actúan independientemente de la fase celular.
Estos últimos son, por ejemplo, los agentes alquilantes que realizan enlaces con la estructura del ADN impidiendo que este se replique o transcriba, deteniendo por tanto el crecimiento y la multiplicación celular. En este grupo se encuentran por ejemplo las “mostazas nitrogenadas” derivadas del gas mostaza, una de las armas más destructivas utilizada en la primera guerra mundial. Al observar el efecto que esta sustancia tenía sobre las células sanguíneas, se comenzó a investigar en derivados para aplicar en pacientes con leucemia o linfoma (ifosfamida, ciclofosfamida, melfalan, tiotepa, carmustina..). También pertenecen a este grupo los llamados «platinos«: carboplatino, cisplatino y oxaliplatino.
Respecto a los fármacos fase-específicos vamos a repasar algunos de ellos. Por ejemplo, los inhibidores de las topoisomerasas. Las topoisomerasas son unas enzimas (proteínas que ayudan en la regulación celular) cuya función es enrollar y desenrollar el ADN, necesario para realizar sus copias. Pues bien, tenemos unos fármacos que impiden que estos procesos se lleven a cabo: los inhibidores de las topoisomerasas. Dentro de los de tipo I tenemos el irinotecan, utilizado por ejemplo en cáncer de colon, o el topotecan, que se utiliza en cáncer de pulmón. Dentro de los inhibidores de las topoisomerasas II tenemos a las antraciclinas, doxorrubicina, epirrubicina, etc. ampliamente utilizadas en cáncer de mama entre otros.
Continuamos con los fármacos antimicrotúbulos. Los microtúbulos son unas estructuras que ayudan a separar el ADN una vez que se ha realizado su copia idéntica. Al no permitir que esta estructura cumpla su función, se detiene la multiplicación celular. Cabe destacar que aquellos fármacos que comparten este mecanismo de acción también comparten un efecto secundario llamado neuropatía periférica. Se trata de una lesión en los nervios periféricos que provoca debilidad, entumecimiento, insensibilidad o dolor, por lo general en las manos y en los pies aunque también puede afectar otras partes del cuerpo. Las personas con neuropatía periférica generalmente describen el dolor como un dolor punzante, un escozor o ardor o un hormigueo. En muchos casos, los síntomas mejoran, en especial si se deben a una afección que puede tratarse. En este grupo de fármacos se encuentran los alcaloides de la vinca, vincristina, vinblastina, etc y los taxanos. De los alcaloides de la vinca es muy importante conocer que su toxicidad a nivel de sistema nervioso central es tal, que si se administran por via intratecal la consecuencia es fatal. Por ello, en muchos centros no se preparan nunca en jeringa para evitar errores en la administración. Dentro de los taxanos tenemos al paclitaxel que se aisló del Taxus brevifolia, sí del tejo, de la corteza de un árbol.
Vale la pena hacer un punto aquí para recordar que “natural no significa inocuo” y también saber que manejamos los derivados hoy en día gracias a la evolución de la ciencia, que nos permite medir mejor las dosis que los antiguos decoctos y otras fórmulas a base de plantas. El paclitaxel se emplea ampliamente en cáncer de mama y el docetaxel en cáncer de próstata.
Continuamos con los antimetabolitos. Estas moléculas se parecen a compuestos que utiliza la célula como substrato, pero no sirven para continuar con el ciclo. Vendría a ser como si a un obrero le damos un ladrillo en mal estado y no permite que la pared aguante. En este grupo tenemos actores muy conocidos como el metotrexate que si la dosis que se administra es alta hay que vigilar que el paciente esté bien hidratado, que el PH de la orina no este por debajo de 7 y además se debe medir posteriormente sus niveles en sangre para comprobar que se ha eliminado antes de dar el alta al paciente. Con un mejor perfil de seguridad tenemos a un fármaco parecido que se utiliza en adenocarcinoma de pulmón: el pemetrexed.
En otro grupos de análogos tenemos las pirimidinas y las purinas (los ladrillitos del ADN): Son análogos de las pirimidinas el 5-fluorouracilo y su profármaco oral tiene un efecto y toxicidad que es muy similar aunque no idéntico del todo. Son análogos de las purinas, la mercaptopurina. Por último también existen antibióticos antitumorales como la bleomicina o la mitomicina C utilizadas en tumores germinales y de vejiga, respectivamente.
Como hemos explicado estos fármacos actúan a nivel de la síntesis de ADN, con diferentes mecanismos de acción. Por ello, en muchas ocasiones, se combinan entre ellos para que su efecto se potencie el máximo posible. También se combinan con otros fármacos que actúan a otros niveles. Por ejemplo, los que actúan sobre la angiogénesis, es decir, la formación de vasos sanguíneos que aportarán nutrientes al tumor y que favorecen su crecimiento.
El motivo de tener que esperar un tiempo entre ciclos (que está estudiado en los ensayos clínicos para cada combinación) se debe a que hay que dar tiempo a que la persona se vaya recuperando de las toxicidades que el tratamiento produce. Deseablemente no se alargará más del tiempo necesario pues la idea es no darle tiempo a las células tumorales a crecer de nuevo. Hablamos del delicado equilibrio entre la efectividad y la toxicidad de estos tratamientos.
En oncohematología se parte de lo que llamamos el “racional”, que es la teoría de que un citostático puede funcionar según el mecanismo de acción del fármaco y toxicidades que sean manejables. Es necesario confimar la efectividad y la toxicidad de los compuestos y sus combinaciones ya que el cuerpo humano es tan complejo que a veces algo que esperábamos que funcionara de una determinada manera lo acaba haciendo de otra. También es muy importante, especialmente en el manejo de estos fármacos, que el paciente entienda bien y comparta el plan terapéutico, por lo que la comunicación se torna una herramienta imprescindible asociada a estos fármacos.
La colaboración entre todos los agentes de salud (incluyendo al paciente y sus cuidadores) es imprescindible para alcanzar el éxito terapéutico. Afortunadamente existe una gran cantidad de científicos y personal sanitario dispuestos a seguir investigando y cuidando para avanzar hacia la tan ansiada curación.
En este texto se ha pretendido resumir, muy a groso modo, cuál es la intención y cómo actúan los citostáticos clásicos. Es muy difícil explicar en unas líneas los planes de tratamiento de manera más especifica. En caso de que usted se encuentre en tratamiento consulte con sus médic@s, Enfermer@s y farmacéutic@s las dudas que se le planteen sobre el mismo.
Chelo Jordán de Luna
Farmacéutica Especialista de Área en el Instituto Catalán de Oncología.
1. [Libro] Cancer: principles and practice of oncology-advances in oncology
VT DeVita, TS Lawrence, SA Rosenberg – 2010 –
2. [Libro] Flórez J. Farmacología Humana. 6ª ed. Masson, Barcelona, 2013.
3. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011
Mar 4;144(5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. Review. PubMed PMID:
21376230.
